Gli scienziati della Fondazione Tettamanti, in collaborazione con l’Irccs San Gerardo dei Tintori di Monza, hanno sviluppato le Carcik, una nuova generazione di linfociti T geneticamente modificati, capaci di aggredire alcuni tipi di cellule tumorali con maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto ai trattamenti standard. Questi linfociti, potenziati in laboratorio grazie a specifici recettori artificiali, rappresentano un’evoluzione delle terapie con cellule Car-T e sono concepiti per trattare varie forme di neoplasie ematologiche, in particolare la leucemia linfoblastica acuta, che in Italia fa registrare circa 400 nuove diagnosi l’anno, soprattutto in età pediatrica.

La principale novità dei linfociti Carcik (Chimeric Antigen Receptor-Cytokine Induced Killer) risiede nel modo in cui vengono realizzati. A differenza delle Car-T commerciali, che richiedono il prelievo di cellule dal paziente stesso, le Carcik sono ricavate da campioni di sangue donato da individui sani. Un approccio che consente di ridurre costi, tempi d’attesa e complessità del trattamento, dal momento che si evitano procedure invasive sul paziente in condizioni già critiche.

Inoltre, per introdurre il recettore artificiale nel DNA dei linfociti, i ricercatori della Fondazione Tettamanti utilizzano i trasposoni, sequenze genetiche capaci di inserirsi stabilmente nel genoma delle cellule senza ricorrere ai tradizionali vettori virali. Una strategia che non solo offre una maggiore sicurezza biologica, ma anche un minor impatto in termini di produzione. L’utilizzo del sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule per la produzione di Carcik rappresenta un’opportunità unica per la scienza medica, poiché consente di sfruttare appieno il patrimonio contenuto nelle biobanche. Le sperimentazioni condotte finora, sia in vitro sia in modelli animali, hanno evidenziato come i linfociti ottenuti dal cordone ombelicale possiedano caratteristiche simili a quelle dei linfociti derivati da donatori adulti. I risultati preliminari mostrano una buona efficacia nel contrastare la malattia e una tollerabilità incoraggiante, aprendo così la strada a promettenti studi clinici.

Biondi M, Tettamanti S et al. Selective homing of CAR-CIK cells to the bone marrow niche enhances control of the acute myeloid leukemia burden. Blood. 2023 May 25;141(21):2587-2598. doi: 10.1182/blood.2022018330. PMID: 36787509; PMCID: PMC10646802.

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In ambito reumatologico, anche negli istituti universitari di ricerca italiani sono promettenti le applicazioni di cellule staminali per riparare i danni cartilaginei dovuti a processi degenerativi, come l’artrosi, o a processi infiammatori, come l’artrite reumatoide.

A questo proposito, è interessante il lavoro di E. Russo et al. pubblicato su Stem Cells International 2022 Jan6: Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cells for Cartilage Regeneration Applications.

Le cellule staminali sono ritenute il prossimo futuro in Medicina, a causa dei benefici terapeutici e biotecnologici nel curare malattie importanti come le patologie cardiovascolari, il diabete e le malattie neurodegenerative. Oltre all’utilizzo in terapie basate sulle cellule, le applicazioni delle staminali si estendono alla ricerca di nuovi farmaci e alla comprensione di malformazioni congenite. Vedasi la pubblicazione su Tissue and Cell 2020 dal titolo Umbilical cord stem cells: background, processing and applications.

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L’Osteoartrite del ginocchio è un problema comune caratterizzato da dolore, tumefazione e impotenza funzionale. Il principale problema è il difetto della cartilagine articolare che ha una capacità limitata di riparazione.

Song JS et al. Implantation of allogenic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells improves knee osteoarthritis outcomes: Two-year follow-up. Regen Ther. 2020 Jan 14;14:32-39. doi: 10.1016/j.reth.2019.10.003. PMID: 31988992; PMCID: PMC6965506.

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Autologous mesenchymal stem cell transplantation in Multiple Sclerosis: a meta-analysis.

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M Ziaei et al., University of Auckland. Survey of Ophthalmology 2017; 62 (6): pages 803-815.

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*Le piastrine (o trombociti) sono dei corpuscoli che si trovano nel nostro sangue e svolgono un ruolo essenziale perché servono al processo di coagulazione.

TRANSFUSION, settembre 2017. “Impressive tissue regeneration of severe oral mucositis post stem cell transplantation using cord blood platelet gel” di Andrea Piccin et al. (ITALIA).

Un altro gruppo di ricercatori italiani ha pubblicato uno studio sull’utilizzo di cellule staminali nel Diabete mellito di tipo 1. Hanno modificato delle cellule staminali introducendo un gene necessario per la sintesi di una proteina (PD-L1) di cui sono carenti le cellule ematopoietiche dei diabetici tipo 1; poi hanno infuso le cellule “ingegnerizzate” in alcuni pazienti con lo scopo di fermare la reazione autoimmunitaria contro le cellule pancreatiche produttrici di insulina: questa terapia genica sembra funzionare. Gli studi proseguono.

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, novembre 2017. “PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes” di Paolo Fiorina et al. (ITALIA).

L’Autismo è una patologia dello sviluppo neurologico che compare nell’infanzia e che è caratterizzata da problemi comunicativi, comportamenti ripetitivi e ristretta gamma di attività. Negli USA colpisce 1 su 68 bambini. La causa non è stata chiarita; sembra che contribuiscano sia fattori genetici che fattori ambientali.

Sono stati pubblicati recentemente su STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE * i risultati di due lavori sperimentali che hanno dimostrato che l’infusione di sangue del proprio cordone ombelicale nei piccoli pazienti ha portato, nell’arco di un anno, ad un significativo miglioramento del loro comportamento, soprattutto nella socializzazione. Il sangue del cordone ombelicale, infatti, contiene cellule che agiscono sul cervello e sopprimono uno stato infiammatorio.

STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE, febbraio 2018. “Safety and Observations from a Placebo-Controlled, Crossover Study to Assess Use of Autologous Umbilical Cord Blood Stem Cells to Improve Symptoms in Children with Autism” di M. Chez et al. (USA).

STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE, aprile 2017. “Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial” di Geraldine Dawson et al. (USA).

Prosegue la ricerca sull’utilizzo di cellule staminali del cordone ombelicale nei neonati colpiti da trauma cerebrale e nei nati prematuri. Le cellule staminali possono servire per curare l’infiammazione conseguente al trauma e, quindi, prevenire ulteriori danni neurologici, come è illustrato in:

EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY, febbraio 2018. “Treating childhood traumatic brain injury with autologous stem cell therapy” di S. Dewan et al. (USA);

JOURNAL OF MATERNAL-FETAL & NEONATAL MEDICINE, novembre 2017. “Upcycling umbilical cords: bridging regenerative medicine with neonatology” di A. Moreira et al. (USA).

Dott.ssa B.Presciuttini

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AUTORI: Aurore Saudemont e J. Alejandro Madrigal, University College London, Anthony Nolan Research Institute, LONDON, UK
da Cancer Immunol Immunother, Springer Ed, DOI 10.1007/s00262-016-1852-3,

pubblicato online il 6 giugno 2016

Riassunto:

Il sangue di cordone ombelicale (UCB, umbilical cord blood) è stato sempre più utilizzato come fonte di cellule staminali ematopoietiche per trapianti, ovvero come fonte di cellule staminali che danno origine a tutte le cellule del sangue, fin da quando nell’anno 1988 fu eseguito il primo trapianto per curare un bambino con anemia di Fanconi (una rara malattia genetica per cui il midollo osseo non produce le cellule del sangue).

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è normalmente usato per trattare patologie tumorali maligne del sangue e altre malattie del sangue e del midollo osseo. E’ una cura salvavita, ma solo la metà dei pazienti sopravvive a tale procedura: è proprio per combattere le gravi complicazioni post-trapianto che si stanno sviluppando diversi tipi di IMMUNOTERAPIA.

Il trapianto con cellule di cordone ombelicale (UCB) ha alcuni vantaggi rispetto al trapianto di cellule di sangue periferico di un donatore: per esempio, i requisiti per la corrispondenza genetica (dell’HLA) sono meno rigidi, la disponibilità del materiale da trapiantare è rapida, sono ridotte sia l’incidenza che la gravità del GVHD (graft-versus-host-disease, la malattia acuta da rigetto, ovvero la reazione delle cellule immuni del donatore contro i tessuti dell’ospite ricevente). Però, il trapianto con UCB è associato anche a una maggiore incidenza di infezioni, a insuccessi nell’attecchimento del trapianto e ad un lento recupero del sistema immunitario.

Il sangue di cordone ombelicale è usato principalmente come fonte di cellule staminali ematopoietiche; tuttavia non ci sono solo queste cellule, ma anche cellule T, cellule T regolatorie, cellule natural killers (NK) e cellule staminali mesenchimali. Quindi, il sangue di cordone ombelicale è ricco di cellule del sistema immunitario che potrebbero essere utilizzate per trattare alcune delle principali complicazioni post-trapianto (mancato attecchimento del trapianto, lento recupero immunitario, infezioni opportunistiche, GVHD, recidiva della malattia).

Nell’articolo gli Autori descrivono alcune delle immunoterapie già sviluppate che usano il sangue di cordone ombelicale come risorsa di diverse cellule, in particolare di “cellule T regolatorie” e di cellule “natural killers” (NK).

Le cellule T e le NK sono dei linfociti e i linfociti sono cellule presenti nel sangue che costituiscono il 20-40% dei globuli bianchi.

Le cellule T regolatorie sopprimono la funzione delle cellule T effettrici, servono a mantenere la tolleranza immunologica verso le cellule del nostro organismo, a mantenere l’omeostasi immunologica. Quindi, possono essere utilizzate per prevenire o modulare una malattia acuta da rigetto (GVHD) post-trapianto.

Le cellule NK sono linfociti che uccidono bersagli cellulari come cellule infettate e cellule tumorali; costituiscono il 15-30% del linfociti del sangue di cordone ombelicale, quindi sono numerose. Grazie alle loro caratteristiche, possono essere utilizzate per prevenire o trattare le ricadute di malattie tumorali del sangue.

In conclusione, secondo gli Autori, l’Immunoterapia è un’opzione promettente per migliorare il risultato dei trapianti di midollo osseo e il sangue di cordone ombelicale ne è una fonte importante.

Legenda:

• UCB, umbilical cord blood: sangue del cordone ombelicale.
• HLA, human leukocyte antigen: gruppo di geni che codificano le proteine sulla superficie delle cellule che sono responsabili per la regolazione del sistema immunitario nell’uomo.
• GVHD, graft-versus-host-disease: la malattia acuta da rigetto in cui le cellule del donatore forniscono una risposta esagerata aggredendo le cellule di tessuti ed organi della persona ricevente, immunosoppressa, riconoscendole come corpi estranei.
• NK, natural killers: linfociti NK.

a cura di Dott.ssa B. Presciuttini

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