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Tumori, speranze dalle cellule Carcik: come funzionano e qual è il legame con la leucemia

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Thu, 24 Apr 2025 14:41:00 +0000

La nuova generazione di linfociti T geneticamente modificati, capaci di aggredire alcuni tipi di cellule tumorali con maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto ai trattamenti standard.

Gli scienziati della Fondazione Tettamanti, in collaborazione con l’Irccs San Gerardo dei Tintori di Monza, hanno sviluppato le Carcik, una nuova generazione di linfociti T geneticamente modificati, capaci di aggredire alcuni tipi di cellule tumorali con maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto ai trattamenti standard. Questi linfociti, potenziati in laboratorio grazie a specifici recettori artificiali, rappresentano un’evoluzione delle terapie con cellule Car-T e sono concepiti per trattare varie forme di neoplasie ematologiche, in particolare la leucemia linfoblastica acuta, che in Italia fa registrare circa 400 nuove diagnosi l’anno, soprattutto in età pediatrica.

La principale novità dei linfociti Carcik (Chimeric Antigen Receptor-Cytokine Induced Killer) risiede nel modo in cui vengono realizzati. A differenza delle Car-T commerciali, che richiedono il prelievo di cellule dal paziente stesso, le Carcik sono ricavate da campioni di sangue donato da individui sani. Un approccio che consente di ridurre costi, tempi d’attesa e complessità del trattamento, dal momento che si evitano procedure invasive sul paziente in condizioni già critiche.

Inoltre, per introdurre il recettore artificiale nel DNA dei linfociti, i ricercatori della Fondazione Tettamanti utilizzano i trasposoni, sequenze genetiche capaci di inserirsi stabilmente nel genoma delle cellule senza ricorrere ai tradizionali vettori virali. Una strategia che non solo offre una maggiore sicurezza biologica, ma anche un minor impatto in termini di produzione. L’utilizzo del sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule per la produzione di Carcik rappresenta un’opportunità unica per la scienza medica, poiché consente di sfruttare appieno il patrimonio contenuto nelle biobanche. Le sperimentazioni condotte finora, sia in vitro sia in modelli animali, hanno evidenziato come i linfociti ottenuti dal cordone ombelicale possiedano caratteristiche simili a quelle dei linfociti derivati da donatori adulti. I risultati preliminari mostrano una buona efficacia nel contrastare la malattia e una tollerabilità incoraggiante, aprendo così la strada a promettenti studi clinici.

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Medicina Rigenerativa con Cellule Staminali Autologhe Naturali

bamco — Sat, 22 Jun 2024 14:24:33 +0000

in collaborazione con l’Istituto di Biotecnologie dell’Università di Trento

Presentazione del Prof. Dott. Negri all’assemblea del 20/06/2024

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Aggiornamento Scientifico, febbraio 2023

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Mon, 22 May 2023 15:36:28 +0000

Due figure tratte da “Umbilical cord stem cells: Background, processing and applications” di SM Alatyyat et al., Tissue and Cell 65 (2020):

qui sopra una sezione trasversale del cordone ombelicale (in evidenza le arterie e la vena ombelicale)

Qui sotto le applicazioni delle cellule staminali di cordone ombelicale (contro ictus/stroke, malattie cardiovascolari, diabete mellito, malattie neurodegenerative, malattie ematologiche, disturbi della vista e autismo oppure applicazioni nella cura di ferite).

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Aggiornamento Scientifico Febbraio 2022

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Sun, 22 May 2022 15:43:35 +0000

La Ricerca Scientifica procede instancabile, volta a riconoscere i meccanismi cellulari, la fisiopatologia e, quindi, le possibili terapie contro le malattie vecchie e nuove.

In ambito reumatologico, anche negli istituti universitari di ricerca italiani sono promettenti le applicazioni di cellule staminali per riparare i danni cartilaginei dovuti a processi degenerativi, come l’artrosi, o a processi infiammatori, come l’artrite reumatoide.

A questo proposito, è interessante il lavoro di E. Russo et al. pubblicato su Stem Cells International 2022 Jan6: Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cells for Cartilage Regeneration Applications.

Le cellule staminali sono ritenute il prossimo futuro in Medicina, a causa dei benefici terapeutici e biotecnologici nel curare malattie importanti come le patologie cardiovascolari, il diabete e le malattie neurodegenerative. Oltre all’utilizzo in terapie basate sulle cellule, le applicazioni delle staminali si estendono alla ricerca di nuovi farmaci e alla comprensione di malformazioni congenite. Vedasi la pubblicazione su Tissue and Cell 2020 dal titolo Umbilical cord stem cells: background, processing and applications.

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Aggiornamento scientifico, gennaio 2021

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Tue, 25 May 2021 08:49:10 +0000

Nella lotta che è in corso contro Covid-19, dall’inizio del 2020 ad oggi sono stati sperimentati diversi protocolli terapeutici. Alcuni farmaci si sono rivelati utili: per es. il desametasone ha un ruolo importante nel contrastare la cosiddetta tempesta infiammatoria a livello polmonare e cardio-circolatorio scatenata dal coronavirus Sars-Cov-2.

E’ stato studiato anche l’utilizzo di cellule staminali raccolte da cordone ombelicale (umbilical cord stem cells) e sono stati raggiunti risultati favorevoli, di supporto contro la patologia, ma il meccanismo d’azione delle cellule staminali contro Covid-19 non è chiaro. Viene fatto un aggiornamento in “Expanded umbilical cord mesenchymal stem cells (UC-MSCs) as a therapeutic strategy in managing critically ill Covid-19 patients: the case for compassionate use” di Atluri S et al. (Boston, USA) su Pain Physician, 2020; 23:E71-E83.

La Ricerca procede.

Queste le indicazioni dell’istituto americano NIH, National Institute of Health, che si trovano su https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/blood-derived-products/mesenchymal-stem-cells/

Mesenchymal Stem Cells, Last Updated: October 9, 2020

Le cellule staminali mesenchimali sono state studiate estesamente per le varie applicazioni della Medicina rigenerativa e per le loro proprietà immunomodulatorie.

E’ stato ipotizzato che le cellule staminali mesenchimali possano ridurre il danno polmonare acuto e inibire la cascata infiammatoria cellulo-mediata indotta dalla severa sindrome respiratoria acuta Sars-Cov-2.

Le linee guida raccomandano di usare cellule staminali contro Covid-19 solo nell’ambito di studi clinici.

Sono insufficienti i dati per stabilire il ruolo delle cellule staminali nella terapia contro Covid-19.

Molti derivati di sangue di cordone ombelicale sono stati approvati dalla FDA (Food and drug administration) per varie malattie, come alcune neoplasie, malattie genetiche, riparazione cartilaginea, riparazione di ferite profonde. Non è stato, invece, approvato l’utilizzo per malattie virali né per Covid-19.

Razionale per l’uso in Covid-19:

Le cellule staminali mesenchimali sono cellule multipotenti presenti nella maggior parte dei tessuti umani, incluso il cordone ombelicale.

Si rinnovano moltiplicandosi e possono differenziarsi in vari tipi di tessuti, inclusi osteoblasti, condroblasti, adipociti, epatociti, quindi sono state utilizzate nella Medicina rigenerativa.

E’ stato ipotizzato che le cellule staminali mesenchimali possano ridurre la patologia polmonare acuta e inibire la risposta infiammatoria indotta da Sars-Cov-2.

Inoltre, queste cellule non hanno il recettore dell’enzima ACE2 che il virus usa per entrare nelle cellule, quindi non vengono infettate.

Dati clinici:

I dati a favore dell’uso delle cellule staminali mesenchimali nel Covid-19 derivano dall’esperienza in pochi pazienti.

Uno studio cinese ha arruolato 10 pazienti. Sono state trapiantate cellule staminali mesenchimali per via endovenosa con beneficio.

Un piccolo studio ha valutato l’infusione di cellule staminali mesenchimali di cordone ombelicale in pazienti con grave Covid-19 che non rispondevano alla terapia medica.

Non è stato possibile randomizzare i pazienti.

I 12 pazienti che hanno ricevuto le cellule staminali sono guariti.

Questi risultati non sono, però, statisticamente significativi: lo studio è limitato dall’esiguo numero di pazienti e dalla mancata randomizzazione.

Effetti collaterali:

I rischi non sono comuni; vanno dal fallimento terapeutico allo sviluppo di cellule inappropriate, contaminazioni, sviluppo di tumori, infezioni, trombosi.

Mesenchymal stem cells are investigational products that have been studied extensively for broad clinical applications in regenerative medicine and for their immunomodulatory properties.

It is hypothesized that mesenchymal stem cells could reduce the acute lung injury and inhibit the cell-mediated inflammatory response induced by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

The COVID-19 Treatment Guidelines Panel recommends against the use of mesenchymal stem cells for the treatment of COVID-19, except in a clinical trial.

There are insufficient data to assess the role of mesenchymal stem cells for the treatment of COVID-19.

Several cord blood-derived products are currently licensed by the FDA for indications such as the treatment of cancer (e.g., stem cell transplant) or rare genetic diseases, and as scaffolding for cartilage defects and wound beds. None of these products are approved for the treatment of COVID-19 or any other viral disease.

Rationale for Use in COVID-19:

Mesenchymal stem cells are multipotent adult stem cells that are present in most human tissues, including the umbilical cord.

Mesenchymal stem cells can self-renew by dividing and can differentiate into multiple types of tissues, including osteoblasts, chondroblasts, adipocytes, hepatocytes, and others, which has led to a robust clinical research agenda in regenerative medicine.

It is hypothesized that mesenchymal stem cells could reduce the acute lung injury and inhibit the cell-mediated inflammatory response induced by SARS-CoV-2.

Furthermore, mesenchymal stem cells lack the angiotensin-converting enzyme 2 receptor that SARS-CoV-2 uses for viral entry into cells; therefore, mesenchymal stem cells are resistant to infection.

Clinical Data:

Data supporting the use of mesenchymal stem cells in patients with viral infections, including SARS-CoV-2 infection, are limited to case reports and small, open-label studies.

A pilot study of intravenous mesenchymal stem cell transplantation in China enrolled 10 patients with confirmed COVID-19. Seven patients (one with critical illness, four with severe illness, and two with common-type illness) received mesenchymal stem cells; three patients with severe illness received placebo. All seven patients who received mesenchymal stem cells recovered. Among the three severely ill control patients, one died, one developed acute respiratory distress syndrome (ARDS) and one remained severe. (1)

A small clinical trial evaluated human umbilical cord mesenchymal stem cell (hUC-MSC) infusion in patients with severe COVID-19 who had not responded to standard of care therapies after 7 to 10 days of treatment: supplemental oxygen, umifenovir/oseltamivir, antibiotics if indicated, and glucocorticosteroids. The study was intended as a randomized controlled trial; however, due to the lack of sufficient hUC-MSCs, it was not possible to randomize the participants as originally planned. Among the 41 patients eligible to participate in the study, 12 received hUC-MSC infusion and 29 received standard of care therapies only. The study arms were well balanced with regard to demographic characteristics, laboratory test results, and disease severity. All 12 participants who received hUC-MSC infusion recovered without requiring mechanical ventilation and were discharged to home, whereas four patients who received only standard of care therapies progressed to critical illness requiring mechanical ventilation, and three of these patients died. These results are not statistically significant and interpretation of the study is limited by its lack of randomization and small sample size. (2)

Adverse Effects:

Risks associated with mesenchymal stem cell transfusion appear to be uncommon. The potential risks include failure of the cells to work as expected, potential for mesenchymal stem cells to multiply or change into inappropriate cell types, product contamination, growth of tumors, infections, thrombus formation, and administration site reactions.

(1): Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Transplantation of ACE2(-) mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging Dis. 2020.

(2): Shu L, Niu C, Li R, et al. Treatment of severe COVID-19 with human umbilical cord mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2020

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Regeneration Therapy 14/1/2020

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Tue, 14 Jan 2020 09:00:44 +0000

Implantation of allogenic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells improves knee osteoarthritis outcomes: Two-year follow-up.

L’Osteoartrite del ginocchio è un problema comune caratterizzato da dolore, tumefazione e impotenza funzionale. Il principale problema è il difetto della cartilagine articolare che ha una capacità limitata di riparazione.

Gli autori affermano che questo è il primo studio che riporta i risultati dell’impianto o inserimento di cellule staminali mesenchimali, ottenute da sangue di cordone ombelicale, nel ginocchio di un ampio campione di pazienti (128) affetti da Osteoartrite, e che mostra i buoni risultati a distanza di oltre 2 anni dall’intervento.

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Stem Cells International 23/12/2019

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Mon, 23 Dec 2019 09:01:48 +0000

Autologous mesenchymal stem cell transplantation in Multiple Sclerosis: a meta-analysis.

Review Article di Yang Zhou et al.

L’articolo fa una meta-analisi dei risultati degli studi sull’uomo nell’utilizzo di cellule staminali mesenchimali in persone affette da Sclerosi multipla, una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale.

Le cellule staminali mesenchimali si possono ottenere dal midollo osseo e da altri tessuti, tra cui adipe, muscolo, sangue di cordone ombelicale, derma e polpa dentaria. Tali cellule non solo sono multi-potenti, quindi utilizzabili in campi diversi della Medicina, ma hanno anche proprietà immuno-regolatorie e neuro-protettive.

L’analisi ha incluso 9 studi, 133 pazienti in totale, tutti trattati con un trapianto autologo di cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo o dal tessuto adiposo. La somministrazione delle cellule ai pazienti è stata per via intra-tecale in 5 studi, per via endovenosa in 4 studi.

L’analisi mostra che il tasso di progressione della disabilità dovuta alla Sclerosi multipla è minore con la somministrazione intra-tecale di cellule staminali (ovvero con la somministrazione direttamente nel canale dove scorre il fluido attorno al midollo spinale) rispetto alla via endovenosa. Gli autori non possono, però, affermare se questo tipo di trattamento sia migliore della terapia farmacologica.

La Ricerca prosegue.

di Song JS et al.

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Umbilical cord stem cells in the treatment of corneal disease.

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Sat, 25 May 2019 09:04:05 +0000

M Ziaei et al., University of Auckland. Survey of Ophthalmology 2017; 62 (6): pages 803-815.

Abstract: Stem cells are capable of giving rise to progenies with specific functional and morphological traits and, in recent years, extraordinary scientific advances have initiated an era of hope for clinical regenerative strategies and tissue engineering applications. We appraise the potential benefits of human umbilical cord–derived stem cell therapy and consider current approaches to utilize these stem cells in corneal epithelial, stromal, and endothelial disorders.

https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2017.02.002

Commento:

Questo articolo scientifico descrive estesamente l’utilizzo di cellule staminali di cordone ombelicale nell’ingegneria tessutale in Oftalmologia (rigenerazione dell’epitelio, dello stroma e dell’endotelio della cornea) dopo un interessante capitolo di aggiornamento a proposito di cellule staminali.

Le staminali sono cellule con tre fondamentali proprietà: sono capaci di autorigenerarsi, di differenziarsi in cellule specializzate e di rinnovare un tessuto.
Le staminali umane sono di origine embrionale, fetale o di adulto. Le cellule ottenute da sangue di cordone ombelicale sono fetali.
Le staminali di un adulto sono multipotenti, ma possono differenziarsi in un numero inferiore di tipi cellulari rispetto alle cellule staminali fetali e ancor più basso rispetto a quelle embrionali.
L’applicazione terapeutica delle staminali è basata su varie strategie, tra cui la terapia cellulare sostitutiva (rilasciare cellule mature nuove in un tessuto danneggiato) e l’attività paracrina (le nuove cellule sintetizzano fattori di crescita che stimolano il tessuto danneggiato a ripararsi).
Il cordone ombelicale contiene 2 arterie e 1 vena inglobati in un tessuto poroso, mucinoso, connettivale, chiamato Wharton jelly, che contiene cellule mesenchimali ed epiteliali utili per rigenerare la cornea, ad uso sia autologo che allogenico. Dopo il parto, inoltre, può essere raccolto il sangue che resta nella vena, utilissimo per ottenere cellule staminali: queste hanno eccellenti capacità di proliferare e differenziarsi (ovvero specializzarsi), sono disponibili in grande quantità e sono rapidamente isolabili e coltivabili in laboratorio. Peraltro si ottengono da un tessuto che viene in genere buttato via.

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Un aggiornamento dalla Scienza – marzo 2018

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Sun, 25 Mar 2018 14:55:42 +0000

Un interessante lavoro italiano è stato pubblicato in settembre sull’autorevole rivista scientifica Transfusion. Spesso nei pazienti oncologici durante chemioterapia si sviluppa una severa infiammazione delle mucose di bocca, esofago, stomaco e intestino e non sempre le cure farmacologiche sono sufficienti. Un gruppo di ricercatori ha dimostrato l’efficacia di un gel di piastrine* che è stato prodotto a partire dal sangue di cordone ombelicale e che è stato applicato localmente (con successo) sulla mucosa gravemente infiammata di un malato di linfoma che era in trattamento oncoematologico.

*Le piastrine (o trombociti) sono dei corpuscoli che si trovano nel nostro sangue e svolgono un ruolo essenziale perché servono al processo di coagulazione.

TRANSFUSION, settembre 2017. “Impressive tissue regeneration of severe oral mucositis post stem cell transplantation using cord blood platelet gel” di Andrea Piccin et al. (ITALIA).

Un altro gruppo di ricercatori italiani ha pubblicato uno studio sull’utilizzo di cellule staminali nel Diabete mellito di tipo 1. Hanno modificato delle cellule staminali introducendo un gene necessario per la sintesi di una proteina (PD-L1) di cui sono carenti le cellule ematopoietiche dei diabetici tipo 1; poi hanno infuso le cellule “ingegnerizzate” in alcuni pazienti con lo scopo di fermare la reazione autoimmunitaria contro le cellule pancreatiche produttrici di insulina: questa terapia genica sembra funzionare. Gli studi proseguono.

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, novembre 2017. “PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes” di Paolo Fiorina et al. (ITALIA).

L’Autismo è una patologia dello sviluppo neurologico che compare nell’infanzia e che è caratterizzata da problemi comunicativi, comportamenti ripetitivi e ristretta gamma di attività. Negli USA colpisce 1 su 68 bambini. La causa non è stata chiarita; sembra che contribuiscano sia fattori genetici che fattori ambientali.

Sono stati pubblicati recentemente su STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE * i risultati di due lavori sperimentali che hanno dimostrato che l’infusione di sangue del proprio cordone ombelicale nei piccoli pazienti ha portato, nell’arco di un anno, ad un significativo miglioramento del loro comportamento, soprattutto nella socializzazione. Il sangue del cordone ombelicale, infatti, contiene cellule che agiscono sul cervello e sopprimono uno stato infiammatorio.

STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE, febbraio 2018. “Safety and Observations from a Placebo-Controlled, Crossover Study to Assess Use of Autologous Umbilical Cord Blood Stem Cells to Improve Symptoms in Children with Autism” di M. Chez et al. (USA).

STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE, aprile 2017. “Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial” di Geraldine Dawson et al. (USA).

Prosegue la ricerca sull’utilizzo di cellule staminali del cordone ombelicale nei neonati colpiti da trauma cerebrale e nei nati prematuri. Le cellule staminali possono servire per curare l’infiammazione conseguente al trauma e, quindi, prevenire ulteriori danni neurologici, come è illustrato in:

EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY, febbraio 2018. “Treating childhood traumatic brain injury with autologous stem cell therapy” di S. Dewan et al. (USA);

JOURNAL OF MATERNAL-FETAL & NEONATAL MEDICINE, novembre 2017. “Upcycling umbilical cords: bridging regenerative medicine with neonatology” di A. Moreira et al. (USA).

Dott.ssa B.Presciuttini

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Immunoablation and autologous haemopoietic stem-celltransplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentresingle-group phase 2 trial

Dott.ssa Barbara Presciuttini — Fri, 10 Jun 2016 09:12:22 +0000

Harold L Atkins, Marjorie Bowman, David Allan, Grizel Anstee, Douglas L Arnold, Amit Bar-Or, Isabelle Bence-Bruckler, Paul Birch,Christopher Bredeson, Jacqueline Chen, Dean Fergusson, Mike Halpenny, Linda Hamelin, Lothar Huebsch, Brian Hutton, Pierre Laneuville,Yves Lapierre, Hyunwoo Lee, Lisa Martin, Sheryl McDiarmid, Paul O’Connor, Timothy Ramsay, Mitchell Sabloff , Lisa Walker, Mark S Freedman

Published Online June 9, 2016

Summary
Background Strong immunosuppression, including chemotherapy and immune-depleting antibodies followed by autologous haemopoietic stem-cell transplantation (aHSCT), has been used to treat patients with multiple sclerosis, improving control of relapsing disease. We addressed whether near-complete immunoablation followed by immune cell depleted aHSCT would result in long-term control of multiple sclerosis.
Methods We did this phase 2 single-arm trial at three hospitals in Canada. We enrolled patients with multiple sclerosis, aged 18–50 years with poor prognosis, ongoing disease activity, and an Expanded Disability Status Scale of 3·0–6·0.

Autologous CD34 selected haemopoietic stem-cell grafts were collected after mobilisation with cyclophosphamide and fi lgrastim. Immunoablation with busulfan, cyclophosphamide, and rabbit anti-thymocyte globulin was followed by aHSCT. The primary outcome was multiple sclerosis activity-free survival (events were clinical relapse, appearance of a new or Gd-enhancing lesion on MRI, and sustained progression of Expanded Disability Status Scale score). This
study was registered at ClinicalTrials.gov, NCT01099930.

Findings Between diagnosis and aHSCT, 24 patients had 167 clinical relapses over 140 patient-years with 188 Gd-enhancing lesions on 48 pre-aHSCT MRI scans. Median follow-up was 6·7 years (range 3·9–12·7). The primary outcome, multiple sclerosis activity-free survival at 3 years after transplantation was 69·6% (95% CI 46·6–84·2). With up to 13 years of follow-up after aHSCT, no relapses occurred and no Gd enhancing lesions or new T2 lesions were seen on 314 MRI sequential scans. The rate of brain atrophy decreased to that expected for healthy controls. One of 24 patients died of transplantation-related complications. 35% of patients had a sustained improvement in their Expanded Disability Status Scale score.
Interpretation We describe the fi rst treatment to fully halt all detectable CNS infl ammatory activity in patients with multiple sclerosis for a prolonged period in the absence of any ongoing disease-modifying drugs. Furthermore, many of the patients had substantial recovery of neurological function despite their disease’s aggressive nature.

Funding Multiple Sclerosis Scientific Research Foundation.

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